抗病毒天然免疫是机体抵御病毒入侵的第一道防线，其中干扰素调控因子IRF3作为关键转录因子，通过诱导干扰素等抗病毒基因表达发挥核心调控作用。与此同时，低氧信号转导是机体适应低氧胁迫的主要通路，其核心转录因子HIF-1α和HIF-2α通过调控能量代谢、血管生成等生理过程相关基因，参与机体低氧适应与耐受。值得注意的是，这两种蛋白的活性受到多层次调控。

鱼类作为终生水生生物，同时面临水体多种病原体的感染和水体缺氧的低氧胁迫。其抗病毒应答主要受到抗病毒天然免疫信号通路调控，而低氧适应与耐受则依赖低氧信号通路。然而，这两个通路如何相互作用进而影响鱼类耐低氧与抗病性状，仍是未解之谜。

中国科学院水生生物研究所肖武汉研究员团队聚焦鱼类耐低氧与抗病性状耦合的遗传机制，揭示了抗病毒天然免疫关键因子IRF3调控低氧信号转导的新机制。研究发现，IRF3能与HIF-1/2α直接结合，阻碍其入核，从而抑制低氧信号转导及代谢重编程。在体实验证实，低氧胁迫下IRF3敲除的斑马鱼表现出显著增强的耐低氧能力，具体表征为红细胞数量的增加以及低氧诱导基因的上调表达。此外，小鼠模型验证了该调控机制在脊椎动物中的保守性。

迄今，IRF3在病毒感染时发挥核内转录因子功能已获广泛阐释，但其在静息状态（非感染状态）的生物学功能尚不明确。本研究首次揭示了非感染状态下胞质定位IRF3在低氧应答中的新功能，为阐明鱼类低氧应答与抗病毒免疫的交互作用的机制提供了新视角，并为如何培育兼具耐低氧与抗病特性的"双优"鱼类新品种提供了有益的启示。

该研究结果于1月11日以"IRF3 attenuates hypoxia signaling by retaining HIF-α in the cytoplasm"为题发表于Cell Reports。邓洪艳博士和贾书科博士生为共同第一作者，肖武汉研究员和刘兴研究员为共同通讯作者，桂建芳研究员和武汉大学李文化教授提供了重要指导。研究获国家重点研发计划、中国科学院战略性先导专项、国家自然科学基金及湖北省自然科学基金杰出青年基金等项目资助。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116815

IRF3抑制HIF-1α的入核

irf3敲除的斑马鱼耐低氧能力显著增强

IRF3抑制低氧信号转导的作用机制