水生所揭示赖氨酸甲基转移酶SMYD3调控炎症反应的新机制
炎症反应是机体抵御病原感染的关键防御机制。适度的炎症有利于机体清除入侵病原，而炎症过度激活或失控则可导致组织损伤，严重时甚至危及生命。在水产养殖中，急性败血症等病害的暴发常伴随着剧烈的炎症反应，这也是养殖鱼类病原感染后短时间内发生大量死亡的重要诱因之一。
细胞焦亡是由Gasdermin家族蛋白介导的程序性细胞死亡方式，在宿主抵抗病原微生物入侵过程中发挥关键作用。炎症反应与细胞焦亡相互耦联、互为放大：一方面，炎症小体等上游炎症信号可激活caspase-1，进而诱导细胞焦亡；另一方面，焦亡细胞形成的膜孔道及释放的IL-1β等促炎因子，会进一步放大炎症反应。因此，适度焦亡有助于清除病原，而过度或持续焦亡则可能导致炎症失控和组织损伤。静息状态下，Gasdermin家族蛋白以自抑制形式存在于细胞质中；炎症小体激活后，caspase-1等半胱天冬酶可在其N端与C端之间的特定天冬氨酸位点剪切，释放具有活性的N端片段。该片段识别并结合细胞膜内侧的酸性磷脂，发生寡聚化并形成细胞膜孔道，引发细胞渗透性肿胀与裂解，同时大量释放IL-1β等促炎因子，触发炎症级联反应。精确调控焦亡的激活强度与持续时间，是维持机体免疫稳态的重要环节。Gasdermin蛋白的活性需要在有效清除病原和规避过度炎症损伤之间维持平衡，因而受到多种翻译后修饰的严格调控。
中国科学院水生生物研究所肖武汉团队长期致力于解析鱼类耐低氧与抗病性状耦合的遗传机制，已鉴定到多个可同时影响鱼类耐低氧性状和抗病性状的靶标基因，赖氨酸甲基转移酶SMYD3便是其中之一。前期研究证实，SMYD3可不依赖自身甲基转移酶活性稳定低氧诱导因子HIF1α，进而调控低氧应答，smyd3的敲除能够提升斑马鱼的耐低氧能力（Wang et al., Journal of Biological Chemistry, 2022）；与此同时，SMYD3可直接结合并甲基化修饰转录因子IRF3和IRF7，负调控抗病毒天然免疫反应，smyd3的缺失可显著增强斑马鱼和草鱼抵抗草鱼呼肠孤病毒（GCRV）感染的能力（Wang et al., PNAS, 2025；Wang et al., Journal of Immunology, 2025；发明专利：ZL202411391613.2）。
在此基础上，团队进一步探究了SMYD3在炎症反应调控中的功能：在LPS诱导的感染模型中，Smyd3缺失的小鼠和斑马鱼均表现出炎症损伤减轻、存活率提高；使用抑制剂BCI121阻断SMYD3的甲基转移酶活性，同样能够明显缓解LPS对斑马鱼幼鱼的致死效应（图1）。团队继而系统解析了SMYD3调控细胞焦亡与炎症反应的分子机制：SMYD3可直接结合焦亡执行蛋白GSDMD，并催化GSDMD第43位赖氨酸残基发生二甲基化；该修饰并不改变GSDMD的总蛋白丰度，而是促进GSDMD与caspase-1等的相互作用，增强GSDMD的切割与活化，最终放大焦亡效应与炎症因子释放（图2）。该研究将SMYD3的生物学功能，从调控低氧应答、介导抗病毒免疫，拓展至炎症反应与细胞焦亡调控领域。
图1 敲除smyd3或抑制其酶活可显著提升斑马鱼在LPS刺激下的存活率
图2 SMYD3调控GSDMD介导的细胞焦亡的作用机制
研究团队对SMYD3生物学功能和作用机制的阐释，提示SMYD3可作为改良鱼类抗逆、抗病性状的重要分子靶点。利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，团队已在草鱼等重要养殖经济鱼类中实现SMYD3基因的敲除，创制出抗逆、抗病性状显著提升的新种质，为水产抗逆、抗病复合良种培育奠定了重要基础。
上述研究成果于10月28日以“SMYD3-catalyzed dimethylation of gasdermin D at lysine 43 promotes pyroptosis and inflammatory responses”为题发表于《PNAS》。王子旋特别研究助理和贾书科博士为共同第一作者，刘兴研究员为通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、中国科学院战略性B类先导专项、国家自然科学基金、湖北省自然科学基金杰出青年基金、中国博士后科学基金“博新计划”等项目的资助。
