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水生所首次揭示自闭症相关蛋白ADNP在神经诱导和分化中的关键作用
作者: 孙晓云 | 2020-06-12 | 浏览量:

  神经发育障碍性疾病(如自闭症)的发病率在世界范围内呈现不断攀升的趋势。中国自闭症患者中,青少年患者的比例高达20%,并以每年20万患者的速度增加。根据个体遗传背景的不同,患者表现出不同程度的神经系统功能异常,如智力、语言、行为、发育延迟以及颜面部发育缺陷等。但是,由于目前缺乏对相关疾病病因的深入认知,临床上尚无有效的治疗手段。 

  功能依赖性神经保护蛋白(Activity-dependent neuroprotective proteinADNP)是一种广泛表达在大脑的转录因子。ADNP突变会引发一种非常罕见的神经发育障碍疾病——Helsmoortel-VanDerAa综合症。同时,ADNP也是突变频率最高的自闭症易感基因之一。然而,ADNP突变的致病机制尚不清楚。利用小鼠胚胎干细胞和斑马鱼作为体外和在体模型,中国科学院水生生物研究所首次揭示了ADNP在神经诱导和分化中的关键作用。 

 

  水生所孙玉华研究员团队发现,在小鼠胚胎干细胞朝神经诱导分化过程中,ADNP缺失显著抑制神经前体细胞的诱导和分化(图1)。 

 

   1: ADNP缺失抑制神经前体细胞的分化 

  通过蛋白质组学互作分析,发现ADNPWNT信号关键因子β-catenin互作。进一步研究发现,在胚胎干细胞朝神经前体细胞分化的过程中,两者主要在细胞质中共定位,提示ADNP可能在细胞质中调控β-catenin的稳定性。蛋白质竞争性实验发现:ADNP通过与AXIN1-APC竞争性结合β-catenin的犰狳序列,抑制蛋白降解复合物的形成,减少β-catenin的蛋白泛素化,从而促进其蛋白的稳定性(图2)。重要的是,WNT信号小分子激动剂CHIR能够挽救ADNP缺失导致的神经诱导缺陷表型。 

 

    2ADNPAXIN1-APC竞争性结合β-catenin的犰狳序列 

  同时,通过构建adnp基因敲除的斑马鱼模型,孙玉华研究员团队进一步阐明,ADNP可能不是WNT信号通路的核心组分,而是时空或组织特异性地在神经组织中参与调控WNT信号通路(图3)。 

 

   3Adnp时空或组织特异性地调控WNT信号通路 

  综上,该研究揭示了ADNP通过WNT/β-catenin信号通路,参与神经诱导和早期分化的分子机制,为解释ADNP突变导致神经发育缺陷相关疾病的发病机制提供了理论依据,对治疗相关疾病的药物研发提供了新思路。此项工作近日发表于Nature子刊Nature Communications上。水生所助理研究员孙晓云为该论文的第一作者,博士研究生彭喜霞和硕士研究生曹妤卿参加了该研究工作,孙玉华研究员为通讯作者。该研究得到国家重点研发项目干细胞专项、国家自然科学基金面上项目等的资助。 

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